Kazanov Lab

Одно из основных направлений работы нашей исследовательской группы — изучение природы онкологических заболеваний человека путём расшифровки мутационных паттернов, формируемых различными мутационными процессами. Достижения в области секвенирования ДНК позволили получить нуклеотидные последовательности полных геномов злокачественных опухолей для различных типов рака и создать исчерпывающую карту мутационных подписей. Анализ таких карт мутагенеза позволяет исследовать весь спектр соматических мутаций, понять лежащие в их основе мутационные процессы.

Особое внимание уделяется ферментам семейства APOBEC — важному компоненту врождённого иммунитета человека, который вносит значительный вклад в мутационную нагрузку при онкологических заболеваниях. С помощью анализа нуклеотидного контекста мутаций в полных геномах мы выявили ранее неизвестные эпигеномные особенности APOBEC-мутагенеза и расширили этот подход на другие виды мутагенеза при онкологических заболеваниях человека.

Одно из активно развивающихся направлений исследований нашей группы посвящено взаимодействию вируса и хозяина и интегрирует транскриптомный и геномный анализ со структурными и последовательностными вычислительными подходами. Последние исследования сосредоточены на вирусе оспы обезьян (MPXV): мы изучаем, как врождённый иммунитет человека — в частности ферменты APOBEC3 — изменяют вирусный геном и транскриптом. Помимо этого, мы разрабатываем вычислительные инструменты для систематического анализа вторичной структуры РНК в вирусных геномах.

Важным направлением работы лаборатории является изучение механизмов распознавания протеазами своих субстратов и разработка биоинформатических методов предсказания сайтов протеолитического расщепления. Это направление включает два взаимодополняющих биологических аспекта.

При онкологических заболеваниях различные типы опухолей демонстрируют повышенную активность ряда протеаз и снижение активности их природных ингибиторов. Выявление и изучение изменённых взаимодействий открывает возможности для создания агентов, блокирующих инвазию и метастазирование опухоли. Разработка биоинформатических методов предсказания субстратов протеаз может существенно сократить объём необходимых экспериментальных исследований.

В контексте вирусных инфекций протеазы хозяина играют ключевую роль в активации поверхностных белков вируса, необходимых для проникновения в клетку. Расщепление вирусных фузионных белков — например, спайк-протеина коронавирусов или гемагглютинина гриппа — протеазами хозяина, такими как TMPRSS2, фурин или катепсины, зачастую является необходимым условием инфекционности. Мы применяем вычислительные подходы для изучения специфичности протеолитического расщепления и анализа того, как сайты узнавания протеазами в вирусных белках определяют тропизм хозяина и патогенность.

В нашей группе применяются вычислительные методы для изучения геномики бактерий, входящих в состав микробиома человека, а также мультирезистентных патогенных бактерий. В ряде проектов, выполненных совместно с проф. Андреем Остерманом и проф. Дмитрием Родионовым (Медицинский исследовательский институт Санфорд-Бёрнхем, США), мы изучали метаболический потенциал бактерий, составляющих микробиом кишечника человека. В проектах совместно с исследовательскими группами Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва был проведён геномный анализ детерминант антимикробной резистентности и вирулентности клинических изолятов от иммунокомпрометированных пациентов.

Общее направление ряда наших проектов — применение методов машинного обучения для предсказания биологически значимых свойств непосредственно из белковых последовательностей и структур. Работая с большими экспериментальными наборами данных, мы разрабатываем предсказательные модели, использующие методы машинного обучения. Эти исследования демонстрируют, как статистическое обучение позволяет извлекать обобщаемые закономерности из высокопроизводительных биохимических данных и трансформировать их в предиктивные инструменты для геномного анализа последовательностей.